Farmacoterapia de la epilepsia

La epilepsia es un trastorno del SNC, en el que la actividad cerebral se vuelve anormal. Esto desencadena en la persona convulsiones o periodos de comportamientos o sensaciones inusuales, y a veces, perdida de la conciencia.

Veamos a continuación como se produce un ataque epiléctico.

Las convulsiones causan un deterioro transitorio de la conciencia, provocan riesgos a la integridad física del individuo, y suelen afectar el acceso a la educación y el empleo. La terapia actual es sintomática: los ASD disponibles inhiben las convulsiones; no hay profilaxis ni cura efectiva disponible. Los mecanismos de acción de los ASD se agrupan en las siguientes categorías principales: 

1. Modulación de los canales de cationes (Na+ , K+ , Ca2+). Esto puede incluir la prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ regulados por voltaje, la modulación positiva de los canales de K+ y la inhibición de los canales de Ca2+. 
2. Mejora de la neurotransmisión de GABA a través de acciones sobre los receptores de GABAA, la modulación del metabolismo de GABA y la inhibición de la recaptación de GABA en la terminal sináptica. 
3. Modulación de la liberación sináptica a través de acciones sobre la proteína vesicular sináptica SV2A, o canales Ca2+ que contienen la subunidad α2δ.
4. Disminución de la excitación sináptica mediada por receptores ionotrópicos de glutamato. 

Clasificación de las convulsiones

Antes de abordar la clasificación definiremos los términos convulsión y epilepsia:

Epilepsia: se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica e impredecible de convulsiones.

Convulsiones: pueden ser provocadas (es decir, por agentes químicos o estimulación eléctrica) o no provocadas; la condición de epilepsia denota la aparición de convulsiones espontáneas no provocadas. 

A continuación se muestra la clasificación de las convulsioones:

Desde una perspectiva de red, las convulsiones surgen de circuitos corticales, talamocorticales, límbicos, o incluso del tronco del encéfalo. Las manifestaciones conductuales de una convulsión están determinadas por las funciones que normalmente atiende la región del cerebro en la que se produce el ataque. 

Epilepsias locales

Ocurren cuando esta actividad eléctrica permanece en una zona limitada del cerebro. Las crisis epilépticas algunas veces pueden transformarse en convulsiones generalizadas, las cuales afectan todo el cerebro. Esto se denomina generalización secundaria. 

Estudios farmacológicos revelaron que los antagonistas del receptor GABAA, o los agonistas de los diferentes subtipos de receptores de glutamato (NMDA, AMPA o ácido kaínico), desencadenan convulsiones en animales experimentales in vivo. Por el contrario, los agentes farmacológicos que mejoran la inhibición sináptica mediada por GABA suprimen las convulsiones en diversas modalidades. Los antagonistas del receptor de glutamato también inhiben las siones en diversos modelos, que incluyen ataques provocados por electrochoque y convulsivos químicos por ejemplo, pentilenetetrazol.  Algunas formas comunes de epilepsia focal surgen meses o años después de una lesión clínica sufrida como consecuencia de un derrame cerebral, traumatismo, infección u otros factores. La profilaxis efectiva administrada a pacientes con alto riesgo sería muy conveniente en el entorno clínico. Sin embargo, no se ha identificado ningún agente antiepiléptico efectivo. Los medicamentos descritos en este capítulo proporcionan terapia sintomática; es decir, las drogas inhiben las convulsiones en pacientes con epilepsia. 

Epilepsias de inicio generalizado

A diferencia de las convulsiones focales, que surgen de regiones localizadas del cerebro, las crisis de inicio generalizado surgen del disparo recíproco del tálamo y la corteza cerebral. El sello distintivo de EEG ante una crisis de ausencia son las descargas generalizadas de picos y ondas a una frecuencia de 3 Hz (3/seg). Estas descargas de picos y ondas bilateralmente sincrónicas, registradas de modo local por electrodos en el tálamo y la neocorteza, representan oscilaciones entre el tálamo y la neocorteza. Una propiedad intrínseca de las neuronas talámicas que está involucrada en la generación de las descargas de picos y ondas de 3 Hz es el umbral bajo (“tipo T”) de corriente de Ca2+. Los canales de Ca2+ de tipo T se activan a un potencial de membrana mucho más negativo (por tanto, “umbral bajo”) que la mayoría de los otros canales de Ca2+ regulados por voltaje expresados en el cerebro. la inhibición de los canales iónicos dependientes de voltaje es un mecanismo de acción común entre los ASD, con fármacos anticonceptivos que inhiben los canales de Na+ activados por voltaje y fármacos anticonceptivos que inhiben los canales de Ca2+ activados por voltaje. 

Genética de las epilepsias

Las causas genéticas son las únicas responsables de formas raras. heredadas de manera autosómica dominante o autosómica recesiva. Las causas genéticas también son principalmente responsables de formas más comunes como el síndrome de Dravet, JME, o epilepsia de ausencia infantil, la mayoría de las cuales es probable debido a la herencia de dos o más genes de susceptibilidad. Se conoce que mutaciones en más de 70 genes contribuyen a la epilepsia. Las consecuencias electrofisiológicas celulares de estas mutaciones pueden orientar nuestra comprensión de los mecanismos de las convulsiones y las acciones de los ASD, y permitir la determinación de terapias precisas para pacientes con mutaciones específicas. Por ejemplo, la epilepsia generalizada con convulsiones febriles es causada, en algunos casos, por una mutación puntual en la subunidad β de un canal de Na+ regulado por voltaje (SCN1B). Varios ASD actúan en los canales de Na+ para promover su inactivación; el fenotipo del canal mutado de Na+ parece implicar una inactivación defectuosa .

Fármacos anticonvulsivos